Классификация средств для лечения остеопороза

I. Гормонопреператы, их аналоги и производные.

1. Препараты половых гормонов — эстрогены, андрогены и анаболические стероиды

2. Препараты кальцитонина – миакальцик, кальцитрин

II. Препараты витамина D3 – альфакальциферол, кальцитриол.

III. Комбинированный препарат животного происхождения – оссеин-гидроксиапатит.

IV. Синтетические соединения:

1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)

2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)

3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат).

Чаще остеопороз развивается у женщин в период менопаузы (т.е. в возрасте 50-55 лет), так как в организме снижается уровень эстрогенов. Основным средством профилактики остеопороза в этом возрасте является заместительная гормонотерапия препаратами эстрогенов (применяют первые 5 лет менопаузы). Эстрогены угнетают активность остеокластов, уменьшают резорбцию кости. При длительном приеме эстрогенов повышается риск развития рака грудной железы и эндометрия, в связи с чем, таким пациенткам рекомендуются комбинированные препараты эстрогенов с гестагенами (снижают риск гиперплазии эндометрия) и регулярный врачебный контроль. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен оказывает положительное эстрогенное действие на костную ткань и липидный обмен, в то же время являясь антиэстрогеном по отношению к эндометрию и молочным железам.

При постменопаузальном остеопорозе дополнительно назначают препараты витамина D3, бисфосфонаты, кальцитонин, рекомендуют богатую кальцием диету.

Одним из наиболее эффективных антиостеопоретических средств является гормон щитовидной железыкальцитонин, подавляющий резорбцию кости путем снижения активности остеокластов (что обусловливает гипокальциемию). Кроме того, кальцитонин проявляет выраженное анальгетическое действие. Гормон видонеспецифичен, к его препаратам относятся: синтетический человеческий кальцитонин (сибакальцин), свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический кальцитонин лосося (миакальцик), кальцитонин угря (элкатонин). Чаще других препаратов применяют миакальцик, его вводят в/м, п/к, интраназально, с дополнительным назначением препаратов кальция.

Побочные эффекты: тошнота, снижение аппетита, покраснение кожи, возможно развитие резистентности.

Противопоказан при гипокальциемии, гиперчувствительности, беременности, грудном вскармливании.

Бисфосфонаты (производные пирофосфорной кислоты) подразделяют на 3 поколения: 1-ое – этидронат, клодронат; 2-ое – алендронат, памидронат; 3-е – ризедронат, ибандронат. Эти препараты прочно связываются с гидроксиапатитом кости и длительно сохраняются там, при этом они понижают активность и количество остеокластов и снижают резорбцию кости. Препараты назначают внутрь, лучше натощак. Всасывается около 10%, 50% депонируется в кости, остальное количество препарата выводится в неизмененном виде почками. Препарат можно вводить в/в путем инфузии. Переносятся препараты хорошо, у памидроната выражено раздражающее действие (поэтому его водят парентерально); этидронат может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопасными являются алендронат, ризедронат, раздражающее действие у них выражено слабо.

Бисфосфонаты применяют не только при остеопорозе, но и при гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, при опухолевых заболеваниях костей (чаще клодронат натрия, так как он оказывает и обезболивающее действие).

Положительный эффект фторидов при остеопорозе связан со стимуляцией остеобластов, усилением их пролиферации. Однако целесообразность применения препаратов этой группы не доказана: они имеют малую широту терапевтического действия, вызывают флюороз, диспепсические нарушения, остеомаляцию. Менее токсичен натрия монофторфосфат.

Благоприятное действие при остеопорозе оказывает препарат терипаратид(фрагмент паратиреоидного гормона). В малых дозах при прерывистой терапии он стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости.

Анаболические стероиды задерживают развитие остеопороза путем увеличения массы костной ткани, но их применяют ограниченно из-за серьёзных побочных эффектов: маскулинизация, нарушение функции печени, повышение уровня ЛПНП в плазме при снижении ЛПВП. Применяют эти препараты главным образом для профилактики и лечения остеопороза, вызванного длительной иммобилизацией пациента, а также при множественных переломах.

Из костной ткани животных получают оссеин-гидроксиапатит (остеогенон), который активирует остеобласты и ингибирует остеокласты; его применяют перорально для лечения и профилактики постменопаузального, сенильного, стероидного остеопороза, для ускорения заживления переломов костей, при нарушениях кальциево-фосфорного обмена при беременности и кормлении грудью. Переносится хорошо. Противопоказан при гиперкальциемии, гиперкальциурии, мочекаменной болезни.

В комплексной терапии остеопороза применяют препараты кальция и витамина D в виде активных метаболитов (кальцитриол, альфакальциферол). Выпускаются комбинированные кальцийсодержащие препараты с витамином D3 (кальция карбонат + холекальциферол), а так же с другими минеральными добавками (магния, меди, цинка, марганца, бора) – «Остеомаг», «Остеомаг-форте» и другие. Препараты витамина D стимулируют всасывание кальция в кишечнике и его реабсорбцию в почках, повышают плазменную концентрацию кальция, способствуя минерализации кости.

Дата добавления: 2016-04-11 ; просмотров: 509 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

При остеопорозе происходит уменьшение массы и плотности костей, изменяется также их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости и увеличению риска переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является нередкой причиной инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей. Остеопороз подразделяют на первичный [сенильный (старческий), постменопаузальный (климактерический)] и вторичный (возникающий в результате применения глюкокортикоидов, гепарина, тироксина и ряда других препаратов, а также при некоторых эндокринных заболеваниях — тиреотоксикозе, гиперпаратиреозе, гипогонадизме). Остеопороз развивается также при длительной иммобилизации, при состоянии невесомости. Лечение таких больных длительное и требует значительных финансовых затрат. Большая распространенность остеопороза у людей среднего и старшего возраста стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственных средств для лечения и профилактики этой патологии.

Как известно, костная ткань постоянно находится в процессе обновления. Костная ткань состоит из минеральной части — в основном из гидроксиапатита[Са10(РО4)6(ОН)2], а также из органической части — остеоида (син.: оссеин; включает коллаген, неколлагеновые белки, липиды). В течение всей жизни происходят резорбция кости (за счет деятельности остеокластов) и образование новой костной ткани (остеобластами). Масса костной ткани достигает максимума к 30 годам и затем постепенно снижается; к 75 годам она может уменьшиться на 30-50%.

Остеопороз возникает при нарушении динамического равновесия между резорбцией кости и ее образованием. Регулируется этот баланс рядом эндогенных веществ: половыми гормонами, гормоном паращитовидной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитонином, витамином D и его метаболитами, специальными протеинами, регулирующими активность остеокластов (остеопротегерин и др.), цитокинами, ионами кальция. Кроме того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют механическая нагрузка и генетические факторы.

Препараты, оказывающие благоприятный эффект при остеопорозе, могут быть представлены следующими группами:

I. Гормоны, их аналоги и производные

1. Половые гормоны (эстрогены, андрогены)

II. Активные метаболиты и производные витамина D3альфакальцидол, кальцитриол)

III. Комбинированный препарат животного происхождения (оссеингидроксиапатит)

IV. Синтетические соединения

1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)

2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)

3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат и др.)

4. Соли стронция (стронция ранелат)

5. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин)

Фармакотерапевтическая эффективность приведенных веществ обусловлена их способностью в той или иной степени восстанавливать нарушенный баланс между образованием кости и ее резорбцией. Исходя из основной направленности действия препаратов, их можно классифицировать следующим образом.

Активные метаболиты и производные витамина D3 1

1 Механизм лечебного эффекта при остеопорозе активных метаболитов и производных витамина D3 и солей кальция недостаточно ясен. Несомненно, что эти препараты способствуют минерализации кости. Однако ряд авторов считают, что они оказывают и антирезорбтивное действие.

Остеопороз обычно возникает у людей пожилого возраста и связан, как правило, со снижением продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают женщины 50-55 лет и старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюдаемым в менопаузе. При развившемся остеопорозе у 1/3-1/6 женщин возникают переломы. Основным средством профилактики в данном случае являются эстрогены, которые принимают в течение 5-10 лет. Эстрогены, оказывающие угнетающее влияние на остеокласты, уменьшают резорбцию костной ткани. Учитывая предполагаемую возможность повышения при этом частоты рака грудной железы и матки, считаются целесообразным применять эстрогены совместно с гестагенами. Полагают, что такое сочетание гормонов снижает риск развития указанных опухолевых заболеваний.

При постменопаузальном остеопорозе используют также активные метаболиты витамина D3, бисфосфонаты,кальцитонин, соли стронция и другие препараты, подавляющие процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирующие ее образование.

Одним из естественных регуляторов гомеостаза кальция является гормон кальцитонин, продуцируемый специальными клетками щитовидной железы (см. Гормональные препараты). Его действие в основном направлено на костную ткань: он подавляет активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости. Созданы различные препараты кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сибакальцин), природный свинойкальцитонин (кальцитрин), синтетический кальцитонин лосося (миакальцик), кальцитонин угря (элкатонин). В медицинской практике наиболее часто применяют миакальцик. Вводят его подкожно, внутримышечно и интраназально (спрей). Поскольку кальцитонин понижает содержание ионов кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция. Применяют миакальцик при постменопаузальном, сенильном, кортикостероидном остеопорозе. Помимо влияния на обмен кальция, кальцитонины обладают отчетливым болеутоляющим эффектом. Поэтому особенно целесообразно использование препаратов кальцитонина при остеопорозе, сопровождающемся болями.

Побочные эффекты довольно часты: возможны тошнота, снижение аппетита, покраснение кожных покровов и др. У ряда больных возникает резистентность к препарату, что объясняют образованием антител или уменьшением числа рецепторов, с которыми взаимодействует миакальцик. Перерывы в лечении уменьшают вероятность развития устойчивости к препарату. Можно чередовать препараты, получаемые из различных источников.

Имеются данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратиреоидного гормона человека; ПТГ1-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополнительных исследований.

Важная роль в регуляции кальция принадлежит активным метаболитам и производным витамина D3, (кальцитриол, альфакальцидол). Они способствуют всасыванию в кишечнике кальция и фосфора, а также реабсорбции кальция в почечных канальцах, стимулируют мобилизацию кальция и фосфора из костей и поступление их в плазму крови. При насыщении последней происходит повышение минерализации костей. Указанные препараты применяют при гипокальциемии, а также при остеопорозе.

Кальцитриол хорошо всасывается из кишечника. Максимальное повышение содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Длительность действия 3-5 дней. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется в основном с желчью в кишечник. Вводят его внутрь и внутривенно.

Сходными свойствами обладает альфакальцидол, однако он реже, чем кальцитриол, вызывает чрезмерную гиперкальциемию.

При остеопорозе назначают также комплексный препарат оссеингидроксиапатит (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а также ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм действия этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически отсутствуют. Обычно он комбинируется с другими препаратами.

Снижение уровня поступающего в организм кальция может приводить к недостаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением препаратов кальция(используются различные соли — карбонат, цитрат и др.). Их применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти препараты энтерально. Выпускаются комбинированные кальцийсодержащие препараты: витрум кальциум + витамин D3 (кальция карбонат + холекальциферол), а также остеомаг и остеомаг форте. В состав двух последних препаратов входят кальция карбонат, холекальциферол, магний, медь, цинк, марганец, бор.

Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты(этидронат, памидронат, алендронат и др.; см. структуры). Эти вещества прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологической стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьшают интенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, снижая их стимулирующее влияние на остеокласты.

Выделяют бисфосфонаты трех поколений: I — этидронат, клодронат, II — алендронат, памидронат, III — ризедронат, ибандронат (бондронат). Основное различие препаратов разных поколений заключается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию. Этот неблагоприятный эффект уменьшается от I к III поколению.

Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат). Поэтому такие препараты не только назначают курсами, но и дают непрерывно в течение длительного времени.

Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта ( Поиск

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности и массы костной ткани, в результате чего уменьшается количество костного вещества в единице объема кости. При остеопорозе в костях нарушается микроархитектоника, изменяются состав, структура и свойства костной ткани. Кости истончаются и становятся пористыми, как губка. Снижение плотности костей уменьшает их прочность, они становятся хрупкими и легко могут ломаться, что увеличивает вероятность переломов в самых простых жизненных ситуациях и при самых обыденных нагрузках, даже легкие травмы могут спровоцировать перелом. У больных чаще всего, с высокой степенью вероятности, за одним переломом следует другой. Характерными являются переломы грудных и поясничных позвонков, проксимального отдела бедренной и дистальной части лучевой кости, трубчатых костей и ребер.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Различают два основных типа остеопороза: первичный и вторичный.

Первичный остеопороз — инволюционный, постменопаузальный, сенильный или старческий. Первичный остеопороз развивается, как правило, в преклонном возрасте после 50 лет. К факторам риска первичного остеопороза относят: пожилой возраст; хрупкое телосложение; указания на переломы в семейном анамнезе; позднее наступление менструаций (после 15 лет); раннее прекращение менструаций (до 50 лет); скудные и редкие менструации; бесплодие; длительная лактация (≥ 6 месяцев). Первичный остеопороз у женщин развивается в 4–5 раз чаще, чем у мужчин.

Вторичный остеопороз чаще всего является следствием инволютивных (регрессивных) изменений в организме, это могут быть эндокринные, метаболические или нарушения обмена веществ, а также при таких заболеваниях, как хроническая почечная недостаточность, гиперфункция щитовидной железы, сахарный диабет, болезни печени и др.

К экзогенным факторам риска нарушения кальциевого обмена относят несбалансированное питание, злоупотребление алкоголем, курение, низкий уровень физической активности, гиподинамию, длительную иммобилизацию (лат. immobilis — неподвижный) — состояние невесомости, постельный режим и развитие отрицательных побочных эффектов при длительном приеме таких лекарственных средств, как глюкокортикостероиды, гепарин, тетрациклин, циклоспорин, тиреоидные гормоны, диуретики и др.

Для лечения и профилактики остеопороза выделяют несколько групп лекарственных препаратов (ЛП). Все они оказывают влияние на различные звенья патогенеза остеопороза. Их часто применяют в комбинации, в зависимости от течения основного заболевания. В 2006 г. Российская ассоциация по остеопорозу приняла следующую классификацию ЛП для лечения остеопороза:

I. Преимущественные ингибиторы костной резорбции (Антирезорбтивные средства):

  1. Бисфосфонаты.
  2. Кальцитонины.
  3. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
  4. Препараты заместительной гормональной терапии.
  5. Другие средства (Оданакатиб, Деносумаб, Саракатиниб и пр).

II. Стимуляторы образования и минерализации костной ткани:

  1. Препараты фтора.
  2. Препараты стронция.
  3. Паратиреоидный гормон и его аналоги.
  4. Анаболические стероиды.

III. Препараты многопланового действия на костную ткань:

  1. Препараты кальция.
  2. Витамин D, его активные метаболиты и производные.
  3. Другие средства (Оссеин гидроксиапатитовый комплекс, Иприфлавон).

I. АНТИРЕЗОРБТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Для патогенетической терапии остеопороза применяют препараты с антирезорбтивным действием, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и средства, стимулирующие костеобразование. «Золотым стандартом» лечения остеопороза признаны препараты на основе бисфосфонатов.

Бисфосфонаты являются синтетическими производными фосфоновых кислот. Имеют высокое структурное сходство с естественной молекулой пирофосфата (неорганической солью кальция), поэтому прочно связываются с минеральным компонентом костной ткани. Классифицируют эти препараты по поколениям: к I поколению относят Этидронат с антирезорбтивным потенциалом — 1 и Клодронат — 10; ко II поколению — Толудронат — 10, Памидронат — 100 и Алендронат от 100 — 1000; к III поколению относят Ризендронат, Ибандронат, у которых антирезорбтивный потенциал 1000 – 10 000; Золендронат — более 10 000. Их также различают на простые препараты, не содержащие азот (первые три вышеперечисленных препарата), и азотсодержащие (Алендронат, Ибандронат, Ризендронат, Золендронат). Основной фармакологический эффект бисфосфонатов — ингибирование резорбции кости: концентрируясь в местах активного ремоделирования, препараты изменяют активность остеокластов. Отличаются накоплением в остеокластах, повышают их функциональную активность, индуцируют апоптоз и предотвращают связывание остеокластов с минерализованной костью и хрящом. Это в свою очередь тормозит растворение кристаллов гидроксиапатита костной ткани и замедляет процесс разрушения костей, что приводит к росту МПК и снижает риск развития переломов. Применять бисфосфонаты желательно длительно, в течение как минимум 5 лет. При курсовом применении длительно задерживаются в костной ткани (до года), некоторые из них подавляют эктопическую и нормальную кальцификацию. Выводятся препараты через почки. Популярность бисфосфонатов обусловлена их эффективностью и хорошей переносимостью. Клиническая эффективность бисфосфонатов в предотвращении переломов доказана многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями. Данные препараты относят к первой линии для лечения остеопороза (уровень доказательности А). При применении Алендроната риск развития переломов позвоночника снижается на 44–47% и на 20% — внепозвоночных переломов; при применении Ризендроната на 41–49% позвоночных переломов и 33–39% внепозвоночных, а при применении Ибандроната риск развития любых переломов снижается более чем на 60%. При непереносимости бисфосфонатов, при хронической почечной недостаточности со значительными нарушениями функции почек следует применять кальцитонины.

Бисфосфонаты, назначаемые при остеопорозе, — это синтетические аналоги естественных пирофосфатов, которые устойчивы к действию собственных ферментов организма. Они составляют костный матрикс и проявляют свойства активных ингибиторов костной резорбции. Молекулярный механизм, с помощью которого они подавляют костную резорбцию, до конца остается невыясненным. Известно, что эти соединения связываются с гидроксиапатитными участками костей, уменьшают их изгиб и снижают концентрацию оксипролина и щелочной фосфатазы в крови. Кроме этого, уменьшают концентрацию геранилдифосфата, принимающего участие в синтезе отдельных белков остеокластов. Бисфосфонаты проявляют противоопухолевое, обезболивающее действие, оказывают антигиперкальциемический эффект — именно поэтому эти препараты в настоящее время широко используются в комплексной терапии переломов, возникающих на фоне остеопороза. Они не только оказываются активными относительно костной резорбции или дегенеративных повреждений костей, но и непосредственно могут влиять на раковые клетки, поэтому часто применяются при онкологических патологиях, которые сопровождаются лизисом костей, а также патологическими переломами и болевым синдромом.

Алендроновая кислота (Алендронат, Осталон, Стронгос, Теванат, Фосамакс, Фороза — тб. 70 мг) — синтетический аналог пирофосфата, производное дифосфоновой кислоты — связывает гидроксиапатит, находящийся в кости. Негормональный специфический ингибитор остеокластической костной резорбции. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости, прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, способствует формированию нормальной костной ткани с нормальной гистологической структурой. При применении препарата снижается риск развития компрессионных переломов позвоночника и шейки бедренной кости.

Следует помнить, что при употреблении пищи, кофе или апельсинового сока совместно с препаратом, на 60% снижается биодоступность. При применении могут возникать побочные эффекты со стороны пищеварительной системы: боль в животе, дисфагия, изжога, эзофагит, язва или эрозия пищевода, гастралгия, диспепсия, метеоризм, запоры или диарея, а также тошнота, миалгия, головная боль и раздражительность.

Комбинированные средства, в состав которых входит алендроновая кислота: Фосаванс (действующие вещества — Алендроновая кислота + Колекальциферол), Тевабон (действующие вещества — Алендроновая кислота + Альфакальцидол), Осталон Кальций-Д (действующие вещества — Алендроновая кислота + Колекальциферол + Кальция карбонат).

Золедроновая кислота (Акласта, Зомета, Золерикс, Резорба) — ингибитор костной резорбции, относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. При применении препарата подавляется активность остеокластов, препарат не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, обеспечивающей ингибирование активности остеокластов. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека.

Препараты выпускаются в форме лиофилизата для инфузий; 1 флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты, доза рассчитана на однократное введение. Длительность и кратность применения препарата определяются врачом индивидуально. Кратность введения — каждые 3–4 недели, в качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие Ca2+, в частности раствор Рингера.

При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза, вторичном остеопорозе с целью увеличения плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, вводят внутривенно в течение 5–15 мин., один раз в год. Дополнительно рекомендуется применять кальций и витамин Д3, в зависимости от суточной потребности и течения остеопороза.

Ризедроновая кислота (Актонель, Ризендрос) — ингибитор костной резорбции, выпускается в тб. по 0,005 (5 мг). Ризедронат связывается с гидроксиапатитом на клеточном уровне и подавляет функцию остеокластов, снижает костную резорбцию. Принимают 1 тб. в сутки, время достижения максимального терапевтического эффекта — 3 мес., продолжительность терапевтического действия — 16 мес. Применяют для лечения и профилактики остеопороза.

Источники: http://helpiks.org/7-79742.html, http://wikidol.com/wiki/Средства,_применяемые_для_лечения_и_профилактики_остеопороза, http://mosapteki.ru/material/lechenie-i-profilaktika-osteoporoza-vybor-preparata-ch-3972

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *